凝膠基質(zhì)處方的研究(昆山舒美KQ-300DE使用)

川芎嗪（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ，ＴＭＰ）為無色針 狀結(jié)晶，具特殊異臭，有一定升華性，易溶于熱水、 石油醚，溶于三氯甲烷、稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶 于冷水。川芎嗪注射給藥對腦缺血再灌注所致腦 損傷有保護(hù)作用，可減輕神經(jīng)元和微血管內(nèi)皮細(xì)胞 損傷和改善神經(jīng)體征，對完全性腦缺血有短期改善 效應(yīng)，并能一定程度促進(jìn)腦復(fù)蘇，降低致殘率。 近年有研究顯示，由于鼻腔與顱腔在解剖生理上的 獨(dú)特聯(lián)系，川芎嗪采用鼻腔黏膜給藥方式能夠在缺 血性腦組織局部發(fā)揮更好的治療效果。

１ 材料

１．１ 儀器

ＭＥ２１５Ｓ 型 電 子 分 析 天 平 （Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ 公司，感量為０．０１ｍｇ）；ＰＢ－２１型ｐＨ 計(jì)（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ 公司）；ＮＤＪ－８Ｓ型旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)（上海吉昌質(zhì)地儀器有限公司）；ＤＦ－１０１Ｓ型集熱式恒溫加熱磁力攪拌 器（上海科學(xué)儀器設(shè)備有限公司）；昆山舒美KQ-300DE型超 聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

１．２ 試藥

磷酸川芎嗪原料（湖北欣一合醫(yī)藥原 料有限責(zé)任公司，批號２０１７０６０２，純度９８％），卡波 姆９４０（２０１６０５０２，廣州勝欣化工科技有限公司），泊 洛沙姆 ４０７（２０１７０６０１，廣 州 通 哲 生 物 科 技 有 限 公 司）、泊洛沙姆１８８（２０１７０３０３，武漢華翔科潔生物科 技有限公司），去乙酰結(jié)冷膠（１７０１１２，武漢泰力浦 生物 科 技 有 限 公 司 ），羥 丙 甲 基 纖 維 素 Ｋ３０ （２０１６０４０６，西安悅來醫(yī)藥科技有限公司），聚乙二 醇 ６０００（ＥＺ２８１１Ｃ２３５，Ｂｉｏｆｒｏｘ 公 司 ），海 藻 酸 鈉 （２０１６０８０８，中國醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司），氯 化鈣（２０１７０１１２，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），氯 化鉀（２０１００５０２，汕頭金砂金砂化工廠有限公司）， 氯化鈉（２０１７０１０８，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限 公司），碳酸氫鈉（２０１６０４０６，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有 限公司），以上試劑均為分析純，水為去離子水。

２ 方法與結(jié)果

２．１ 試液的配制

２．１．１ 人工鼻液的配制

依照方法，使１Ｌ 去離子水中含氯化鈉７．９１ｇ、碳酸氫鈉２．５６ｇ、氯化 鉀３．６８ｇ和氯化鈣０．５１ｇ，溶解混勻即得。各待測 溶液分別與人工鼻液按比例４∶１（ｖ／ｖ）混勻后進(jìn)行 觀測。

２．１．２ 原 位 凝 膠 溶 液 的 配 制 方 法

取 適 量 凝 膠 基質(zhì)及 增 稠 劑，分 別 配 成 不 同 濃 度 的 溶 液，放 置 ２４ｈ使其充 分 溶 脹，將 兩 者 混 合 均 勻 后 得 到 凝 膠 溶液。

２．２ 不同類型原位凝膠相變行為的比較

２．２．１ ｐＨ 敏 感 型 原 位 凝 膠

分 別 配 制 ０．３％、 ０．４％、０．５％、０．６％、０．７％ 卡 波 姆 ９４０（Ｋａｐｏｍ ９４０，Ｋ９４０）溶 液，加 入 ０．２％ 羥 甲 基 纖 維 素 （Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＨＰＭＣ）作為增稠劑，按 ２．０％質(zhì)量比加入 ＴＭＰＰ，考察體系與人工鼻液混 勻前后的黏度變化，結(jié)果見圖１。 由圖１可知，上述各濃度的 ｐＨ 敏感型凝膠溶 液在與人工鼻液混合前均為黏度低、流動(dòng)性良好的液體。當(dāng)與人工鼻液混合，體系ｐＨ 值增加至４．０， 基質(zhì)呈現(xiàn)出黏度隨 Ｋ９４０含量增大而升高的趨勢， 但當(dāng) Ｋ９４０含量增加到０．６％以上時(shí)，體系黏度增幅 明顯放緩。上述以 Ｋ９４０為主要成分的ｐＨ 敏感凝 膠溶液與人工鼻液混合后，約需要２ｍｉｎ的膠凝時(shí) 間，但在倒置試管中易于流出，各濃度水平均未達(dá) 到理想的膠凝狀態(tài)。


２．２．２ 離子敏感型原位凝膠

分別配制 ０．２％、 ０．３％、０．４％、０．５％、０．６％去乙酰結(jié)冷膠（ｄｅａｃｅｔｙ－ ｌａｔｅｄｇｅｌａｔｉｎ，ＤＧ）溶液，加入０．２％海藻酸鈉（ｓｏｄｉ－ ｕｍａｌｇｉｎａｔｅ，ＳＡ）作為增稠劑，按２．０％質(zhì)量比加入 ＴＭＰＰ，考察體系與人工鼻液混勻前后的黏度變化， 結(jié)果見圖２。　由圖２可知，各 濃 度 離 子 敏 感 型 凝 膠 溶 液 在 與人工鼻液混合前 均 為 黏 度 低、流 動(dòng) 性 良 好 的 液 體。０．４％及以下 ＤＧ 含 量，與 人 工 鼻 液 混 合 后， 基質(zhì) 黏 度 隨 ＤＧ 含 量 變 化 并 不 十 分 明 顯，但 當(dāng) ＤＧ 達(dá)到０．４％以上時(shí)，基質(zhì)黏度對 ＤＧ 含量變化 的響應(yīng) 顯 著 增 強(qiáng)，考 察 范 圍 內(nèi) ０．６％ＤＧ 組 合 獲得了較好 的 凝 膠 強(qiáng) 度，且 膠 凝 速 度 最 快。 以 ＤＧ 為 主 要 成 分 的 離 子 敏 感 型 凝 膠 溶 液 與 人 工 鼻 液 混合后，約需要１～３ ｍｉｎ的 時(shí) 間 達(dá) 到 膠 凝 狀 態(tài)， 但倒置試管仍易于 流 出，各 濃 度 水 平 未 能 達(dá) 到 理 想的膠凝狀態(tài)。

２．２．３ 溫 度 敏 感 型 原 位 凝 膠

分 別 配 制 １８％、 １９％、２０％、２１％、２２％、２３％ 泊 洛 沙 姆 ４０７（Ｐｏ－ ｌｏｓｈａｍ４０７，Ｐ４０７）溶液，加入 ５．０％ 泊洛沙 姆 １８８ （Ｐｏｌｏｓｈａｍ１８８，Ｐ１８８）調(diào)節(jié)膠凝溫度（Ｔｇｅｌ），再加入 １．５％ 聚 乙 二 醇 ６０００（ＰＥＧ６０００）作 為 增 稠 劑，按 ２．０％質(zhì)量比加入 ＴＭＰＰ，考察體系與人工鼻液混 勻前后的黏度變化，結(jié)果見圖３。　由圖３可知，以上各濃度溫度敏感型凝膠溶液 在升溫前（１５ ℃水浴中保存）均為黏度低、流動(dòng)性良 好的液體。當(dāng)調(diào)整體系溫度逐漸增加至３５℃過程 中，以 Ｐ４０７為主要成分的基質(zhì)黏度隨濃度升高而 增大，Ｔｇｅｌ卻隨濃度升高而逐步下降，１９％ Ｐ４０７濃 度組在３３℃（人體鼻腔溫度３２～３５℃）下變成凝膠 狀態(tài)，且膠凝前后黏度差值較大，倒置試管后凝膠 不流下，說 明 該 濃 度 原 位 凝 膠 在 鼻 腔 中 會(huì) 形 成 凝 膠，相變行為較為理想。

３ 討論

近２０年來關(guān)于藥物經(jīng)鼻腔給藥后入腦的研究 已有大量報(bào)道，其中溶液劑、原位凝膠、微乳、納米 粒是鼻腔給藥的常用劑型。原位凝膠作為高 分子聚合物溶液，因用藥部位的溫度、離子強(qiáng)度、ｐＨ 或光強(qiáng)度的改變而發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成具有黏彈性的 半固體凝膠體系，其劑型特點(diǎn)在于能靈活地以溶液 狀態(tài)到達(dá)鼻腔黏膜，又能及時(shí)在鼻腔內(nèi)發(fā)生相變而 形成凝膠，黏附于黏膜表面，延長在鼻腔的滯留時(shí) 間，減少藥物流失，增加藥物吸收。



 

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